Le 22 novembre 1602, la reine Marie de Médicis met au monde son deuxième enfant au château de Fontainebleau. A son grand regret, ce n’est qu’une fille que l’on prénomme Elisabeth. En effet, la reine de France ne voudrait avoir que des fils et parle déjà de jeter la petite princesse à la rivière. Henri IV prend mieux la naissance de sa fille, consolant Marie en lui disant qu’il faut des princesses pour en faire des reines. Le dauphin Louis s’attache très vite à sa sœur et passe beaucoup de temps avec elle. Après la mort d’Henri IV en 1610, le petit Louis XIII se rapproche d’Elisabeth voulant la protéger comme l’aurait fait leur père. Le jeune roi a conscience qu’il est maintenant le chef de la Maison des Bourbons et qu’il doit veiller sur ses frères et sœurs. Elisabeth ,dite Madame , est décrite comme jolie et charmante. En 1612, est conclu un double mariage pour resserrer les liens entre la France et l’Espagne : Louis XIII épouse l’infante Ana-Maria-Mauritia –que nous connaissons plus sous le nom d’Anne d’Autriche- et l’héritier de la couronne ,Philippe  est marié à Elisabeth. Madame épouse par contrat le prince d’Espagne le 25 aout 1612. Le mariage religieux n’aura lieux qu’en 1615. Le 18 octobre 1615 qu’Elisabeth épouse par procuration le fils de Philippe III. Pourtant, la sœur du roi de France failli bien ne jamais devenir reine d’Espagne : alors qu’elle et sa famille sont en route vers le lieu de rencontre avec l’Espagne, Elisabeth attrape la petite vérole. Pour Marie de Médicis, ce n’est pas grave : si sa fille aînée meurt, elle donnera à l’Espagne la cadette, Christine, née en 1606. On  a ici un bel exemple de la tendresse de la reine-mère pour ses filles ! Heureusement, Elisabeth se rétablie. L’échange des deux princesses a lieu sur la rive d’Andaye entre le France et l’Espagne. Les deux futures reines montent chacune dans une barque et traversent la rive jusqu’au pavillon français ou espagnol. Les adieux entre Louis XIII et Elisabeth sont déchirants et émeuvent l’assistance. Le frère et la sœur ne se reverront jamais. Après quelques paroles échangées avec l’infante d’Espagne, la princesse française est accueillie par sa famille adoptive.

 Le 25 novembre, Elisabeth épouse en personne le futur Philippe IV dans la cathédrale Sainte-Marie. La future reine n’a que 13 ans et personne ne s’étonne qu’elle ne porte pas d’enfants tout de suite. En 1621, Elisabeth devient reine d’Espagne après la mort de son beau-père Philippe III, survenue le 31 mars. C’est à partir de cette date qu’elle donne régulièrement des héritiers à Philippe IV :
-  Marie-Marguerite (1621-1621)
- Marguerite-Marie-Catherine (1623-1623)
- Marie-Eugénie (1625-1627)
- une fille (mort-née en 1626)
- Isabelle-Marie-Thérèse (1627-1627)
- Balthazar-Charles (1629-1646)
- François-Ferdinand (1634-1634)
- Marie-Anne-Antoinette (1636-1636)
- Marie-Thérèse (1638-1683)

Elisabeth passe pour une reine triste et mélancolique. Philippe IV la trompe notamment avec une actrice Maria Calderon dont il a un fils. Ses grossesses et accouchements sont épuisants mais ce qui chagrine la reine, c’est que sur les neuf enfants qu’elle a déjà mis au monde, seuls deux sont encore vivants à la fin de l'année 1638. Son pays natal lui manque et elle déprime loin de sa famille.

En 1639, 1640 et 1642, Elisabeth est enceinte et à chaque fois elle est victime d’une fausse-couche. Il semble que les maternités précédentes aient épuisé la reine d’Espagne. Philippe IV ne parait pas s’en soucier fortement. En 1644, Elisabeth est une nouvelle fois  enceinte du roi. C’est la grossesse de trop. Une fois de plus, la reine perd l’enfant avant terme et décède le 6 octobre à Madrid à presque 41 ans. Elle laisse derrière elle deux enfants qui souffriront de l’absence d’une mère, le jeune Balthazar-Charles et la petite Marie-Thérèse.