Le 6 décembre 1491, Anne de Dreux, duchesse de Bretagne, épouse le roi de France Charles VIII. Le couple développe des liens très forts et le 10 octobre 1492, la reine met au monde un fils, Charles-Orland. S’en suit ensuite deux fausses-couches en 1493 (d'un garçon) et en 1495 (d'une fille) :  la première au cours d’une chasse durant laquelle Anne ne s’est pas ménagée  ; la seconde survient à Lyon alors que la reine voyageait en litière, à cause des pavés de la ville. Le 16 décembre 1495, le Dauphin meurt de la rougeole. Alors que ses parents pleurent la mort de l’héritier du trône, le cousin de Charles VIII, Louis d’Orléans montre sa joie car il est désormais le premier dans l'ordre de succession. Le 8 septembre 1496, la reine accouche d’un nouveau fils, Charles, qui décède vingt-quatre jours plus tard. En 1497 naît un autre garçon, François, qui ne survit pas non plus. Le 20 mars 1498, c’est une fille que l'on a juste le temps de prénommer Anne avant qu’elle ne meure. Lorsque le roi décède le 7 avril 1498, tous les enfants qu’Anne de Bretagne a mis au monde sont morts. Monte alors sur le trône le duc d’Orléans, devenu Louis XII. Ce dernier se dépêche de faire annuler son union avec l’infirme Jeanne de France pour épouser la veuve de Charles VIII. En effet,  le contrat de mariage d'Anne de Bretagne stipule que, dans le cas où Charles VIII décéderait sans laisser d'héritier, la reine aurait le devoir de se remarier avec son successeur, afin  que la France conserve la Bretagne, amenée en dot par Anne en 1491. Louis XII, qui, en secret, aime depuis longtemps Anne de Bretagne, est ravi. La reine nourrit elle aussi de doux sentiments pour son nouvel époux. Le mariage a lieu le 17 janvier 1499. Si le nouveau couple royal n’a pas de fils, c’est un cousin de Louis XII, François d’Angoulême, qui montera sur le trône. En octobre de la même année, la reine met au monde une fille prénommée Claude. Louise de Savoie, mère du duc d’Angoulême, parvient à fiancer son fils à la princesse en 1506.

  
Anne de Bretagne entre ses fils Charles-Orland (1492-1495) et Charles (né et mort en 1496)

En 1500, la reine fait une fausse-couche. En janvier 1503, c’est un autre fils, François, qui naît mais qui ne termine pas le mois. On compte encore une fausse-couche en 1508 et une autre mal située entre 1505 et 1509. Le 25 octobre 1510, Anne de Bretagne accouche d’une seconde fille, Renée de France. En janvier 1512, naissance d’un fils qui ne vit que quelques jours. La reine Anne n’aura pas d’autres enfants et décède le 9 janvier 1514. Le second mariage de Louis XII avec Marie d’Angleterre restera stérile et le roi meurt en janvier 1515 sans laisser d'héritier à la couronne de France. Son cousin le plus proche, François d’Angoulême devient François Ier. Pour renforcer sa légitimité et s'inscrire dans la continuité de la dynastie des Valois, François a épousé Claude de France en 1514. 

Résumons : de son premier mariage avec Charles VIII, Anne a perdu tous ses enfants, majoritairement des fils. De son union avec Louis XII, ne survivront que ses filles. On a vu le futur Louis XII se réjouir publiquement de la mort de Dauphin Charles-Orland et Louise de Savoie a toujours vu en son fils François le futur roi de France. Etrangement,  les fils de Louis XII meurent tous au berceau et que ses filles atteignent l’âge adulte. Peut-on croire que d’abord le futur Louis XII puis Louise de Savoie soient à l’origine de la mort des fils d’Anne de Bretagne ? Ce qui est certain, c’est que la reine s’est toujours méfiée de Louise de Savoie, allant jusqu'à s'opposer à l'union de Claude avec le fils de celle-ci. Louise de Savoie, bien connue pour ses grandes  ambitions, a-t-elle été  capable de tuer un nourrisson pour permettre à son fils de monter sur le trône ?....