Fille de François de Clèves et de Marguerite de Bourbon, Marie naît en 1553. En 1571, elle devient dame d'honneur de la reine d'Elisabeth d'Autriche.  Lorsque Marie de Clèves vient à la cour pour la première fois, elle a tout juste 18 ans. Par sa beauté et sa gentillesse, elle se fait très rapidement remarquer par le jeune frère du roi Charles IX, Henri, duc d'Anjou. La jeune femme se laisse alors courtiser par ce prince bien plus séduisant que le fiancé que lui a choisi Catherine de Médicis : le prince Henri Ier  de Bourbon-Condé, un homme petit et bien laid. Henri découvre avec Marie de Clèves le véritable amour. Rien de comparable avec ses aventures d’intérêt purement sexuelles avec Louise du Rouet ou Renée de Châteauneuf, trouvées parmi les filles d'honneur de Catherine de Médicis. Fou amoureux de Marie, bientôt titrée marquise d’Isle, le duc d'Anjou décide d’empêcher son mariage avec le prince de Condé et lui jure de l’épouser. Mais Catherine de Médicis refuse que son fils préféré s’unisse avec Marie, car elle juge que la marquise n’est pas digne de son fils. Marie de Clèves épouse donc Henri de Condé en 1572. Pourtant, le duc d'Anjou continue de la voir lors de rendez-vous secrets. Pour éviter les soupçons du prince de Condé, Henri affiche publiquement sa liaison avec Renée de Châteauneuf. Parallèllement, il écrit secrètement aux sœurs de Marie dans lesquelles il soutient qu’elle est, et restera, sa grande passion amoureuse.

Marie de Clèves, par François Clouet en 1570

En 1574, Henri espère faire annuler le mariage de Marie car son époux est impliqué dans une conspiration et doit s’exiler en Allemagne. Marie n’a nullement envie de le suivre. Encore une fois, Catherine s’oppose à la demande de son fils. De plus, Marie ne peut être renvoyée pour non consommation du mariage car elle est enceinte du prince de Condé. Alors que le duc d'Anjou est à Lyon, la princesse de Condé accouche, le 30 octobre, d’une petite fille prénommée Catherine en l'honneur de la reine-mère. Hélas, Marie meurt lors de l’accouchement à l'âge de 21 ans . Lorsqu' Henri apprend la mort de celle qu’il aime par une simple lettre, il reste au lit trois jours, victime de fortes fièvres. Une fois rétabli, il sombre dans une profonde dépression et  va jusqu'à faire coudre de petites têtes de mort sur ses vêtements, pour signifier à tous le drame qu'est pour lui la perte de Marie de Clèves.