Fille de François de Clèves et de Marguerite de Bourbon, Marie naît en 1553. La reine Catherine de Médicis négocia fort tôt son mariage avec le prince Henri de Condé, un homme petit et bien laid. Lorsque Marie de Clèves vient à la cour pour la première fois, elle a tout juste 19 ans. Par sa beauté et sa gentillesse, elle se fait très rapidement remarquer par le jeune frère du roi Charles IX, Henri, dit Monsieur. La jeune femme se laisse alors courtiser par ce prince bien plus séduisant que son fiancé. Henri découvrit avec Marie de Clèves le véritable amour. Rien en comparaison de ses aventures d’intérêts purement sexuels avec Louise du Rouet ou Renée de Châteauneuf. Fou amoureux de Marie, bientôt titrée marquise d’Isle, Henri décide d’empêcher son mariage avec le prince de Condé et lui jure de l’épouser. Mais Catherine de Médicis refuse que son fils préféré s’unisse avec Marie car elle juge que la marquise n’est pas digne de son fils. Marie de Clèves épouse donc Henri de Condé peu après le mariage du roi et d’Elisabeth d’ Autriche. Pourtant, son royal amant continua de la voir lors de rendez-vous secrets. Pour éviter les soupçons du prince de Condé, Henri affichait sa liaison avec Renée de Châteauneuf. Monsieur écrivait également des lettres aux sœurs de Marie dans lesquelles il soutenait qu’elle était sa grande passion amoureuse.

 En 1574, Henri espère faire annuler le mariage de Marie car son époux est impliqué dans une conspiration et doit s’exiler en Allemagne. Marie n’a nullement envie de le suivre. Encore une fois, Catherine s’oppose à la demande de son fils. De plus, Marie ne peut être renvoyée pour non consommation car elle est enceinte du prince de Condé. Alors que Monsieur est à Lyon, la marquise d’Isle accouche le 30 octobre d’une petite fille prénommée Catherine. Hélas, Marie meurt lors de l’accouchement. Lorsque Henri apprendra la mort de celle qu’il aimait par une simple lettre, il restera au lit trois jours, victime de fortes fièvre. Puis, il fera coudre de petites têtes de mort sur ses vêtements.